心房纤维化与房颤的研究新进展

摘要:心房纤维化会导致传导减慢和局部区域的异质性,引起单向阻滞和多子波折返,促进房颤(AF)发生。TGF-β1、肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统(RAAS),Galectin-3,碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)与肝细胞生长因子(HGF)等细胞与神经体液介质被报道可促进心房纤维化。本文就上述细胞与神经体液介质与心房纤维化和AF的发生发展的研究进展及心房纤维化的诊断意义作一综述。
关键词:房颤(AF);心房纤维化 ;TGF-β1;肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS );Galectin-3;碱性成纤维细胞生长因子(bFGF);肝细胞生长因子(HGF);延迟增强MRI(DE-MRI)
众所周知,房颤(AF),特别是持续性房颤,可能会导致左心房(LA)结构重构和纤维组织沉积,导致心房基质改变,引起心房纤维化。心房间质纤维化会导致传导减慢和局部区域的异质性,引起单向阻滞和多子波折返,从而促进和维持AF的发生。由此推断纤维化与AF可能通过某种机制密切联系在一起。有数据表明导致心房纤维化的心房基质改变可能会增加血栓栓塞并发症,包括中风的风险[1]。本文主要探讨促进纤维化形成及参与AF的发生和维持的几种机制及诊断意义,以期通过阻断相应途径来逆转或延缓房颤的发生发展,甚至更进一步减少血栓栓塞并发症的出现。
1.0促进心房纤维化导致房颤的几种机制。
1.1 TGF-β1在心房纤维化和房颤发生发展中的作用。
参与心房纤维化发展的确切机制尚不清楚,一些研究报导心房纤维化是细胞和神经体液介质复杂的相互作用的结果。相关报道心房纤维化的常见机制包括转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达,肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统的相互作用 ,Galectin-3的调控,碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)与肝细胞生长因子(HGF)相互作用的失衡等。
有足够的研究证明TGFβ1在心脏纤维化[2]的发展中起着核心作用。转化生长因子-β1(TGF-β1)是由多种细胞分泌的一类具有广泛生物学效应的生长因子,对心血管系统有多种病理生理作用。Smads蛋白是TGF-β1下游的细胞内信号转导和调节分子。TGF-β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成,包括TGF-βs(即狭义的TGF-β)、活化素(activins)、抑制素(inhibins)、骨形成蛋白(BMPs)及苗勒抑制物(mullerian)等,TGF-β1是该家族的重要成员之一[3]。 TGF-β1具有广泛的生物学作用。依据靶细胞的不同,TGF-β1对细胞增殖分化表现出促进或抑制的双重作用[4]。现已明确,TGF-β1与细胞外基质沉积的关系最为密切,被公认为器官纤维化的治疗靶点[3]。TGF-β1及其受体在心脏的心肌细胞和非心肌细胞均有表达,心脏中的TGF-β1主要由心脏成纤维细胞和肌成纤维细胞产生。
转基因小鼠模型,与正常心室组织相比,同样过表达TGF-β1呈选择性心房间质纤维化 [ 5] 。这一发现表明,相比高浓度的TGF-β1的心室,心房似乎更容易纤维化。有人推测,TGF-β1可能在心房纤维化的发生中发挥着重要作用,而结缔组织生长因子(CTGF)作为TGF-β1下游介质介导细胞外基质的生成,也发挥了重要作用。TGF-β1直接作用于内皮细胞和平滑肌细胞,刺激CTGF的表达和分泌,引起细胞基质的产生。
体外和体内研究表明,血管紧张素Ⅱ诱导TGF-β1的信使核糖核酸转录,蛋白表达和活化[ 6 ] ,而血管紧张素II 1型受体拮抗剂可以抑制TGF-β1的表达上调[7] 。首先, TGF-β1的作用通过Smad信号通路,刺激胶原蛋白的生成[ 22-8 ] 。而血管紧张素Ⅱ ,在快速心室起搏诱导的充血性心力衰竭模型中可以迅速提升激活TGF-β1在心房的表达 [ 7] 。针对心脏过表达的组成型活性TGF-β1过表达导致选择性心房纤维化,传导异质性,从而诱导AF发生[ 3 ]。有研究表明,在AF患者中心房纤维化可能是一个双相反应过程,心房纤维化早期TGF-β1表达增加,纤维化达到一定程度后TGF-β1表达相应减少,这表明纤维化的进展可导致TGF-β1信号通路[ 9 ]代偿性改变。
TGF-β1血清水平已有报道可能与房颤消融术后和电复律后复发相关[ 10 ] 。 Kim等人通过研究认为,血浆中高浓度的TGF-β1可能是预测非瓣膜性AF发生的有效指标[ 11] 。有研究表明,在传导通路中由于纤维化导致传导阻滞可能与TGF-β1基因多态性相关。而这种传导阻滞的结果导致AF较易发生[ 12 ]。也有报道称TGF-β1可作为血管紧张素Ⅱ的调节剂,但其确切机制尚需进一步研究。血管紧张素Ⅱ调控TGF-β1 mRNA的转录,蛋白的表达[ 6 ],而AT1受体的阻断剂抑制TGF-β1的表达上调[13] 。 Kapur等报导,心脏成纤维细胞内TGF – β1信号传导需要内分泌激素,通过降低内分泌腺体的活性选择性地抑制TGF – β1信号传导减弱心脏纤维化,并且可以提高心脏衰竭[14]小鼠模型的生存率。
1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心房纤维化和房颤发生发展中的作用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS )在许多的心血管疾病中的作用是公认的。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起心脏结构重构并促进多种疾病状态下的心肌纤维化,包括慢性心力衰竭(简称心衰)、心肌梗死、心肌病、房颤。血管紧张素转化酶(ACE)促进血管紧张素I(Ang—I)转化成血管紧张素Ⅱ(Ang—II),激活血管紧张素受体-1(AT-1),AT-1通过G蛋白介导途径引发磷酸化瀑布链式反应并作用于胞外信号激酶一l,2(ERK.1、ERK-2),活化转录因子Elk一1和c-fos作用于细胞丝裂原蛋白活化激酶(MAPKs),刺激成纤维细胞的增殖、肥大与凋亡。
一些临床研究报道使用RAAS抑制剂,AF的发病率与对照组相比明显降低[15],AF复律后复发的风险亦可明显降低。因此,很容易让人推测,AF结构重构和电重构可能有着共同的途径,其中心房肌成纤维细胞,通过激活RAAS起着核心的作用。在肺,肝,肾和心脏组织,血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1受体)激活各种纤维化途径[ 16 ]。 AT1受体的刺激促进心房成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并合成TGF-1,在心脏中,已被证明优先诱导心房纤维化[19-5]。RAAS的分子机制通过特定的信号转导途径,导致从阵发性房颤转变为持续性心房颤动,成肌纤维细胞通过激活TGF- β1 –Smad信号转导途径导致心房纤维化[17],并引起细胞外基质通过粘着相关蛋白引起心房重塑。亦有研究显示肌纤维母细胞释放旁分泌因子导致心肌肥厚和舒张功能障碍[18]。
1.3、Galectin-3在心房纤维化和房颤发生发展中的作用。
Galectin-3 (半乳糖-3)是一种β-半乳糖苷结合凝集素,在纤维化组织中高度表达[19] 。通过研究表明,Galectin-3输注引起心肌纤维化,这可能是通过中和抗纤维化肽N-乙酰-丝氨酰 – 天冬 – 赖氨酰 – 脯氨酸(AC- SDKP )复合体引起的 [20]。此外,Galectin-3与心血管疾病的年龄和危险因素有关。因此,已被证明,除了在心脏衰竭患者中具有诊断价值外,Galectin-3在诱导心肌纤维化中亦具有重要作用[19] 。
Galectin-3N末端为串联排列的氨基酸重复序列,共110~130氨基酸残基,是其生物活性所必需的,C末端有一个糖类识别结构域,由130个氨基酸残基组成,具有凝集素活性。Galectin-3通过C末端与糖类配体(如N-乙酰氨基乳糖)结合,通过N末端与非糖基化分子配体(如细胞表面受体、细胞外受体)结合,可通过非经典分泌途径分泌到细胞外,与细胞表面受体和糖蛋白相互作用,参与跨膜信号转导。正常心肌低表达Galectin-3,肥大心肌表达明显上调。Galectin-3促进巨嗜细胞游走、成纤维细胞增生和纤维化,在心肌重塑和心力衰竭的病理发展过程中具有重要作用[21]。有研究显示,Galectin-3可以调节TGF-β1等细胞因子通过促进它们受体上的心房肌成纤维细胞的膜表面的滞留,从而强化磷酸化的刺激增加促纤维化分子的转录和Smad2 / 3复合物核易位。心房纤维化导致心房内不均匀性的传导,为折返形成创造了条件,从而促进了AF的发生[22]。Yu等人[23] 研究表明遗传中断和Galectin-3的药理抑制可减轻心肌纤维化及左心室(LV)功能障碍,抑制随后的心脏衰竭的发展。
Galectin-3可通过细胞因子介导的信号通路促进基因的转录,可能代表心房结构重构和电重构共同的上游环节,导致心房纤维化并过渡到AF。几种类型的Galectin-3抑制剂已被文献报道可阻滞AF的进展,引起分子机制水平上的疾病修饰治疗,以抑制心房重构和预防AF的延续。
1.4、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)在心房纤维化和房颤发生发展中的作用。
导致纤维化一个主要的因素是纤维化和抗纤维化的细胞生长因子表达之间的失衡。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一个纤维化细胞生长因子,不仅能够促进成纤维细胞的增殖,而且可以增加细胞外基质ECM(尤其是胶原和纤维粘连蛋白)的合成并减少其降解,从而促进纤维化的发生。而肝细胞生长因子(HGF)已被证明是一个独立的抗纤维化的细胞生长因子[28]。
bFGF属阳离子单链多肽,与肝素、肝素样分子和葡萄糖氨基多糖有很高的亲和力,与肝素结合可以介导和强化bFGF与其特异性受体的结合。一般来说,bFGF的mRNA有多个拼切位点及多个翻译起始位点,由此产生多种分子量的bFGF。作为生长因子(FGFs)家族的主要成员,bFGF参与了心肌的发生发育、肥厚和损伤修复等一系列病理生理过程[24]。bFGF的受体分为高亲和力受体即成纤维细胞生长因子跨膜受体(FGFR)和低亲和力受体即肝素硫酸蛋白多糖(HSPG)两种受体。bFGF与细胞作用需要两个受体HSPG和FGFR才能完成它的生物学功能[25]。心脏非心肌细胞包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、心脏成纤维细胞(FBC)等。FBC是多潜能细胞,并可在间质内移行,是心脏间质胶原的重要来源。有研究显示,血液动力学超负荷可刺激心肌细胞分泌多种生长因子,从而通过自分泌-旁分泌作用诱导心肌细胞肥大和心肌胶原纤维增生,导致心房肥大。其中bFGF和转化生长因子TGF-β1可能在心肌肥大中发挥了重要的调控作用[ 26]。分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是真核细胞介导细胞外信号到细胞内反应的重要转导系统,而细胞外信号调节激酶系统(ERK)是MARK主要的和经典的通路。bFGF-FGFR-HSPG复合通路可以使成纤维细胞活化,刺激纤维细胞活化,从而使心肌间质纤维增生。激活ERK通路,可以使成纤维细胞活化,从而使心肌间质纤维组织增生。磷酸化ERK又刺激转录因子的磷酸化和活化,从而引起编码细胞收缩蛋白、结构蛋白以及细胞周期调节蛋白的基因表达。因此,ERK参与细胞周期及促进细胞周期增殖分化,引起成纤维细胞的增殖和ECM的积聚[ 27]。激活的ERK途径通过刺激心肌细胞肥大和心房间质纤维增生从而促进心房肥大和心房纤维化形成。心房肥大导致左房内径增大,从而可以容纳更多的折返子波,促进AF的发生。
同时,体内也存在抗纤维化的生长因子。HGF被认为是唯一一种具有抗纤维化作用和促进血管生成作用的生长因子。其抗纤维化机制认为是通过抑制TGF-β1的表达来抑制胶原合成,并通过激活基质金属蛋白酶(MMP)一l、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)促进胶原降解等从而起到抗纤维化作用。Taniyrama等[28]研究表明,HGF基因转染到心肌病模型的心肌组织中,能使其HGF表达显著增加,同时观察到心肌纤维化面积显著减少,毛细血管密度增加,组织血流改善。有研究发现[29]在细胞水平HGF能够在mRNA及蛋白水平上大部分抑制血管紧张素Ⅱ对CTGF表达的诱导,提示在心肌纤维化的过程中,HGF对CTGF有拮抗作用,可能通过抑制CTGF表达的途径逆转心肌纤维化。可见,HGF与TGF-β1和CTGF存在相互调控作用。HGF代偿性增加,以对抗促纤维化因子的作用,延缓纤维化进程
bFGF可能促进心房纤维化的发展,而HGF可能以相反的方式阻断纤维化的发展。通过寻找两者之间的相互作用的分子机制可能会为逆转心房纤维化提供可靠地依据,从而为我们临床延缓或预防AF的发生发展提供了一个崭新的思路。

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